MLL家族蛋白在疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用

MLL家族蛋白在疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用
以基因組DNA和組蛋白的共價(jià)修飾為主要標(biāo)志的表觀遺傳調(diào)控研究已成為生命科學(xué)前沿快速發(fā)展的熱點(diǎn)領(lǐng)域，其中組蛋白甲基化對(duì)于基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)elisa試劑盒起著至關(guān)重要的調(diào)控作用，相關(guān)甲基化修飾酶基因的突變會(huì)異常會(huì)導(dǎo)致多種遺傳疾病和癌癥。

MLL家族蛋白是一類特異性的介導(dǎo)組蛋白H3第4位賴氨酸的甲基化修飾的蛋白酶， 名稱來(lái)源于*個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員MLL1，因其基因重排所引起的混合譜系白血病(Mixed Lineage Leukemia)而得名。MLL家族蛋白在基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)發(fā)育分化等方面發(fā)揮重要作用, 其變異所引起的功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的非正常發(fā)育或功能喪失，從而引發(fā)各種疾病。比如MLL1基因重排在嬰幼兒急性淋巴白血病中的發(fā)生率約為70-80%,在急性髓系白血病(AML)中的發(fā)生率約為5-10%。

研究員表示，MLL家族蛋白正常生物功能的維持依賴于其C末端的一個(gè)保守的SET結(jié)構(gòu)域發(fā)揮組蛋白甲基化修飾活性，其活性缺失可能是導(dǎo)致各種疾病的重要原因。前人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MLL家族蛋白與其他具有SET結(jié)構(gòu)域的甲基化修飾酶不同，elisa試劑盒它行使功能需要多個(gè)輔助蛋白WDR5,RBBP5, ASH2L組成復(fù)合體才能有效的完成甲基化修飾過(guò)程。由于缺乏原子分辨率的結(jié)構(gòu)，整個(gè)復(fù)合物如何有效的實(shí)現(xiàn)甲基化修飾一直處于爭(zhēng)論之中，MLL家族蛋白是否采用了相同或者不同的活性調(diào)控機(jī)制也是不得而知。

MLL家族蛋白正常生物功能的維持依賴于其C末端的一個(gè)保守的SET結(jié)構(gòu)域發(fā)揮組蛋白甲基化修飾活性，其活性缺失可能是導(dǎo)致各種疾病的重要原因。前人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MLL家族蛋白與其他具有SET結(jié)構(gòu)域的甲基化修飾酶不同，它行使功能需要多個(gè)輔助蛋白WDR5,RBBP5, ASH2L組成復(fù)合體才能有效的完成甲基化修飾過(guò)程。由于缺乏原子分辨率的結(jié)構(gòu)，整個(gè)復(fù)合物如何有效的實(shí)現(xiàn)甲基化修飾一直處于爭(zhēng)論之中，MLL家族蛋白是否采用了相同或者不同的活性調(diào)控機(jī)制也是不得而知。

在這項(xiàng)研究中，研究人員成功解析了MLL家族蛋白中一系列蛋白單體及蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，包括兩種MLL家族蛋白（MLL1突變體和MLL3）的SET結(jié)構(gòu)域在apo狀態(tài)下，與RBBP5-ASH2L形成三元復(fù)合物狀態(tài)下，以及與底物結(jié)合形成活性復(fù)合物狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)除了MLL1以外，其他MLL家族蛋白的激活并不依賴于WDR5，RBBP5-ASH2L的異源二聚復(fù)合物就能*激活MLL2/3/4和SET1A/B蛋白。上述成果為深入了解MLL家族組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶在復(fù)合物正確組裝、活性調(diào)控等方面提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這一系列復(fù)合物結(jié)構(gòu)elisa試劑盒也為人類治療MLL亞型白血病提供了新的靶點(diǎn)和線索。